在细胞治疗领域，DB视讯 正站在一个技术范式转变的十字路口。第一代细胞疗法（如CAR-T）在血液瘤领域取得了颠覆性成就，但其自体属性带来的高成本、长周期与个体差异，始终是悬在产业头顶的达摩克利斯之剑。由此，“即用型”（Off-the-shelf）通用细胞疗法成为全行业竞逐的下一座高峰。

自然杀伤细胞（NK细胞）作为先天免疫系统的核心执行者，凭借其无需预致敏、无MHC限制、低GvHD风险的天然属性，被公认为构建即用型疗法的理想底盘。与T细胞不同，NK细胞顺利获得激活性和抑制性受体的平衡来识别靶细胞，而非依赖抗原特异性的TCR结合，这种生物学特性使得NK细胞可以安全地同种异体使用。

然而，NK细胞单药在临床应用中长期受困于两大核心痛点：

一、体内存续时间短，缺乏持久性；

二、面对复杂的病理微环境，极易陷入功能耗竭。

现在，在细胞治疗领域中更为广泛使用的异体即用型疗法是间充质基质细胞（MSCs）。MSC因低表达HLA II类分子、缺乏CD80/CD86共刺激分子、表现出极低的固有免疫原性等特性而特别适用于同种异体给药，而且MSC经历“炎症许可”过程后，会增强其调节效能。它以其卓越的组织趋向性、免疫调节能力和低免疫原性，在再生医学领域独树一帜。

临床上，同种异体MSC已被成功用于跨越HLA屏障治疗激素难治性急性GvHD（Le Blanc et al., 2008）并在多个国家取得批准上市（日本、美国、中国），巩固了其作为可规模化的即用型免疫调节平台的地位。

而在过去二十年，也有不少科学研究阐明了MSC和免疫细胞的直接互动：

Aggarwal和Pittenger（2005）的开创性工作表明，MSC顺利获得可溶性介质抑制T细胞增殖；

Spaggiari等人（2008）将该范式扩展至NK细胞，揭示了MSC顺利获得前列腺素E2（PGE2）和吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）介导对NK细胞增殖、IFN-γ分泌和细胞毒性的抑制作用；

MSC还能进一步调节树突状细胞成熟和巨噬细胞极化（English et al., 2009），其功能更像动态的免疫调节器，而非简单的免疫抑制剂。

近年来，科学界与产业界洞察MSC-NK互动冲突的表象下蕴藏着可编程的机遇，开始探索将两者结合。

对生物医药研发的领导者而言，核心问题已不再是每种细胞类型是否有效，而是如何理性地设计它们，使其协同工作。MSC-NK互动的可塑性不再是简单的混合输注，而是顺利获得先进的工程化手段，构建一种全新的“细胞联合细胞”组合疗法。

本文将深入探讨MSC与NK细胞如何顺利获得协同作用，攻克单一细胞疗法的固有缺陷，并解析这一组合模式在构建下一代标准化、规模化、高效化的即用型细胞产品中的巨大潜力。

协同机制的深层探索：超越“1+1”的复杂对话

任何关于MSC-NK联合治疗策略的严肃讨论，都必须从机制框架开始。Moloudizargari等人（2021）给予了关于MSC-NK细胞间通讯的最全面分析之一，将这种关系描述为一个动态的、双向的调节系统，而非简单的抑制关系（Moloudizargari et al., 2021）。

在早期的研究中，研究者观察到MSC抑制NK细胞活性的现象，导致人们假设两者不相容。Spaggiari等人（2008）证明了MSCs顺利获得可溶性因子，如前列腺素E2（PGE₂）、吲哚胺-2,3-双加氧酶（IDO）、转化生长因子-β（TGF-β）、白细胞介素-10（IL-10）、人类白细胞抗原-G（HLA-G），和细胞间接触机制，来下调NK细胞活化受体的表达、减少NK的干扰素-γ（IFN-γ）分泌、抑制NK的细胞毒性或改变细胞内信号级联反应。

但重要的是，这种抑制作用具有情境依赖性，会随细胞因子微环境、NK细胞的活化状态、MSC与NK细胞的相对比例、炎症条件等因素而变化，比如这种效应在炎症因子 priming（例如，暴露于IFN-γ）下会增强。相反，NK会诱导MSC凋亡或改变MSC的表型，在炎症条件下活化的NK会裂解MSCs，尤其是在MSC表达应激配体时（Sotiropoulou et al., 2006）。

因此，MSC并非具有免疫特权，其相互作用是双向的

▲图：MSC-NK 细胞相互作用的结局取决于细胞因子环境和活化状态

图片来源：Noone, et. al. (2013)

然而，机制研究揭示了更为微妙的相互作用：

MSC与NK细胞的关系不仅是功能性的，更是发育性的。

Stecher等人（2025）在《Nature Communications》上发表的一项里程碑式研究表明，骨髓MSC亚型差异性地调节IL-15依赖的免疫谱系（Stecher et al., 2025）。顺利获得使用Il15报告基因和条件性敲除小鼠模型，他们发现虽然都是IL-15高表达的MSC，但是Osx+MSC会支持NK细胞前体和记忆CD8+T细胞，而Lepr+MSC则维持骨髓中成熟NK细胞的存活。进一步研究发现同样是IL-15表达的窦内皮细胞能维持血液中的NK细胞，但不支持骨髓内的NK细胞。因此MSC的异质性顺利获得IL-15生态位生物学，控制着NK细胞的发育、存活和免疫稳态（Stecher et al., 2025）。这一发现将MSCs重新定义为先天免疫的发育架构师、NK谱系稳态的调节者以及细胞生态位的给予者。

因此，MSC-NK的相互作用并非单向的免疫抑制，而是一个可调节的免疫恒温器（Moloudizargari et al., 2021）。Abbasi等人（2022）进一步系统总结了MSC与NK细胞的相互作用机制及其潜在的临床应用，强调这种双向调节为开发新型细胞疗法给予了丰富的设计空间（Abbasi et al., 2022）。MSC-NK轴可以顺利获得工程化、预处理或基因修饰等手段，根据疾病背景，使其倾向于促进再生、抗肿瘤活性或免疫重建（Moloudizargari et al., 2021），比如可以选择或工程化表达IL-15的MSCs来调控NK在体内的发育与作用，MSC亚型的选择可能决定NK细胞扩增的质量，以及即用型MSC-NK组合可以模拟生理性免疫微环境来促进免疫疗效。

MSC为何是NK细胞的“最佳拍档”？

在理解了二者复杂的双向对话机制后，DB视讯 更能体会到：要构建成功的即用型细胞组合，关键在于解决“谁来导航”和“谁来作战”的问题。

NK细胞是高效的“杀伤机器”，但它在体内是“路痴”，缺乏精准的归巢能力。静脉输注后，绝大部分NK细胞会被拦截在肺、肝、脾等器官的毛细血管网中，真正能够抵达病灶部位的细胞数量微乎其微。此外，NK细胞是短寿命的效应细胞，如果没有持续的细胞因子支持，其体内半衰期通常仅有数天，难以形成持久的治疗效果。

而MSC则恰好具备弥补这些缺陷的天然禀赋：

内置的GPS导航系统：MSC具有与生俱来的损伤趋化性。无论炎症、缺血、创伤还是肿瘤，病理组织释放的趋化因子梯度（如SDF-1/CXCL12）会像灯塔一样吸引MSC主动迁移并定植其中。

低免疫原性的“通用供体”属性：MSC不表达MHC-II类分子和共刺激分子（如CD40、CD80、CD86），这使得同种异体来源的MSC输注后几乎不会引起宿主的免疫排斥反应，也不会被宿主自身的NK细胞或T细胞快速清除。这一特性使其成为构建“即用型”组合疗法的理想载体。

天然的“生物反应器”潜能：MSC易于进行基因工程改造，可以被设计成持续分泌特定治疗性蛋白（如细胞因子、酶或抗体片段）的“活体工厂”，在到达病灶后原位释放药物，实现局部长效治疗。

因此，将MSC与NK细胞协同使用，本质上是在构建一个“智能导航系统+精准杀伤弹药+后勤补给基地”的复合功能体。

物理锚定到原位激活：让NK细胞“搭便车”进入病灶

在厘清了MSC与NK细胞的双向调节机制、MSC作为载体的独特优势以及IL-15生态位对NK发育的深远影响后，DB视讯 终于可以探讨如何顺利获得工程化手段，将这些基础认知转化为可落地的治疗方案。MSC-NK协同作用最令人信服的现实应用，正是来自这一领域的突破性研究。

01物理性协同：“搭便车”策略

传统的细胞联合治疗往往采用先后或混合输注的方式，但这可能导致两种细胞在体内的分布不同步，MSC到了病灶，NK细胞却不知道在哪里。

为分析决这一问题，安徽医科大学王炯及团队基于生物正交化学的细胞锚定技术开发了一种基因工程化的细胞-细胞复合物，顺利获得这一技术构建了稳定的MSC-NK复合物（Zhang et al., 2025）。以脂肪来源的间充质基质细胞（ADSC）为载体，顺利获得mRNA电转染技术使其过表达IL-15，顺利获得生物正交点击化学（如叠氮基与DBCO的共价连接），将NK细胞高效、稳定地锚定在MSC表面，从而在体外形成功能一体化的MSC-NK复合物。这一设计直击NK疗法的两大核心痛点：NK细胞自身归巢能力有限导致的肿瘤浸润能力差，以及进入肿瘤微环境后迅速失活的功能耗竭。

研究者将这一策略形象地称为“搭便车”策略——NK细胞“搭乘”MSC的“顺风车”，利用MSC与生俱来的肿瘤趋向性，绕过实体瘤致密的基质屏障，精准抵达病灶深处。这种物理性的结合，使得MSC的“导航”能力直接赋予了NK细胞。当复合物随血液循环到达病灶部位时，MSC率先感应到趋化信号并穿越血管内皮，随之将NK细胞一并拖拽进入病变组织深处。实验数据显示，这种锚定策略能将NK细胞在病灶局部的浸润效率提升3.5倍以上，一举解决了效应细胞归巢不足的行业难题（Zhang et al., 2025）。

02功能性协同：MSC作为原位“细胞因子工厂”

即使NK细胞成功“搭便车”抵达病灶，如果面对的是缺血、缺氧或免疫抑制的微环境，它们依然会迅速失去活性。维持NK细胞的持久战斗力，需要持续的活化信号支持。

这正是上述研究中IL-15工程化改造的妙用。这些经过mRNA转染的MSCs（IL-15-MSC）在随复合物归巢至病灶后，会在局部微环境中持续分泌IL-15，形成一个高浓度的细胞因子“温床”。这种原位递送策略具有双重优势：

精准给药：避免了全身性给予IL-15带来的毛细血管渗漏综合征、低血压等严重毒副作用。

持续赋能：IL-15-MSC在病灶部位定植后，可以作为“生物反应器”持续工作数天至数周，持续为共定位的NK细胞给予活化信号，显著延长其在体内的存活时间和功能状态。

03协同效应的验证结果

在功能验证层面，这一工程化复合物展现出多重协同优势（Zhang et al., 2025）：

增强的肿瘤定位能力：在原位肺癌模型中，MSC-NK复合物在肿瘤组织的富集程度显著高于单独输注的NK细胞；

持续的IL-15信号传导：复合物中的NK细胞表现出STAT5磷酸化水平持续升高，这是IL-15信号通路活化的直接证据；

改善的细胞毒性功能：复合物中的NK细胞保持高水平的颗粒酶B和穿孔素表达，杀伤活性得以维持；

对免疫检查点阻断的协同响应：当联合使用抗Galectin-9阻断抗体时，复合物疗法在患者来源的卵巢癌异种移植模型（PDX）中实现了85%以上的肿瘤抑制率。

▲图：用于实体瘤的工程化 MSC–NK 复合物

图片来源：Zhang, et. al. (2025)

这一系列研究证实，顺利获得工程化手段将MSC的“导航”与“补给”能力与NK细胞的“杀伤”功能深度融合，DB视讯 能够构建出功能一体化、微环境适应性的“智能细胞组合体”。Schwarz & Leonard（2016）在其综述中系统阐述了如何顺利获得工程化策略设计细胞疗法，使其与宿主生理环境实现稳健的相互作用，为这类智能细胞组合体的设计给予了重要的理论框架（Schwarz & Leonard, 2016）。

从科学概念到产业实践：工程化突破呼唤工业化支撑

安徽医科大学王炯团队的突破性研究，本质上是将MSC与NK细胞的协同从“自然互动”推进到了“工程化设计”的新阶段。“搭便车”策略的核心在于：顺利获得细胞表面工程手段，将MSC的导航能力与NK的杀伤功能合二为一，DB视讯 正在构建的不仅是一种新药，更是一个智能、灵活、可编程的即用型细胞组合平台。

然而，DB视讯 必须清醒地认识到，上述所有令人兴奋的科学蓝图，无论是细胞表面工程构建的复合物，还是作为原位细胞因子工厂的基因改造MSC，其最终能否走出顶尖研究组织的实验室，真正成为临床上普惠、可及的药物，关键的一跃在于规模化、标准化、自动化的生产能力。

这正是DB视讯 作为行业深耕者所肩负的使命。DB视讯 深知，要让MSC-NK这样的组合疗法从“个案定制”走向“货架产品”，必须第一时间为这两种细胞分别打造稳定、高效、经济的工业化生产体系。DB视讯 生物依托核心的规模化自动化制备技术，致力于为行业给予从MSC扩增、收获、罐装的全流程整体解决方案。DB视讯 相信，只有实现了MSC生产的标准化和可重复性，才能为后续复杂的组合疗法给予质量均一、性能稳定的“活细胞底盘”。而在NK细胞培养端，DB视讯 同样推出了性价比高、组分明确、经过工艺优化的NK细胞培养基。DB视讯 旨在降低NK细胞扩增的技术门槛和成本瓶颈，让无论是研发型组织还是临床级生产平台，都能更轻松地取得高活性、高纯度的效应细胞，从而将更多精力聚焦于上游的创新应用开发。

DB视讯 坚信，下一代细胞疗法的突破，既需要基础研究的源头创新，也离不开工业技术的强力支撑。DB视讯 愿做后者，顺利获得专业的、可规模化放大的培养体系，为科研界与产业界搭建起从“书架”走向“货架”的坚实桥梁，共同有助于MSC-NK这类前沿组合疗法早日惠及更多患者。

参考文献：

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